Risperidon behoort tot de groep antipsychotica, net als middelen zoals Dipiperon (pipamperon). Deze medicijnen werken door het blokkeren van onder andere dopamine- en serotonine-receptoren, waaronder de 5-HT2A-receptor. Precies die 5-HT2A-receptor is de belangrijkste aangrijpingsplek voor psychedelica zoals psilocybine (truffels), LSD en ook deels MDMA.

Dat betekent twee dingen:

1. De psychedelische effecten worden sterk onderdrukt of blijven zelfs helemaal uit wanneer je risperidon gebruikt. Je zou dus nauwelijks iets merken van de psychedelische sessie, ook niet bij hogere doseringen.

2. Het gebruik van antipsychotica is een contra-indicatie voor psychedelische therapie. Niet alleen vanwege de interacties, maar vooral omdat iemand die dit soort medicatie nodig heeft vaak een verhoogde gevoeligheid heeft voor psychose of andere psychiatrische klachten. Het combineren kan dus risico’s met zich meebrengen.

We schreven eerder dat antipsychotica zoals Dipiperon (en daarmee ook risperidon) de werking van psilocybine blokkeren én dat het gebruik ervan vaak een teken is dat psychedelische therapie niet geschikt of veilig is.

Concreet betekent dit dat je risperidon niet kunt blijven gebruiken als je psychedelische therapie wilt doen. Eerst zou je in overleg met je behandelend arts moeten bekijken of en hoe het medicijn veilig kan worden afgebouwd. Alleen onder medische begeleiding is dat verantwoord. Naast de mogelijke interacties van het medicijn dient een arts ook te beoordelen of iemand de psychose-gevoelig is, wat een contra-indicatie is voor psychedelica-gebruik en tevens een indicatie kan zijn voor het gebruik van dit antipsychoticum.

Risperidon is een atypisch (tweede-generatie) antipsychoticum dat vooral de dopamine D₂- en serotonine 5‑HT₂A-receptoren blokkeert. Het wordt gebruikt bij schizofrenie, bipolaire stoornissen en agressie/irritatie (o.a. bij autisme). Door D₂-blokkade vermindert het dopaminerge activiteit in limbische systemen (positieve psychosesymptomen) en kan het paranoia of hallucinaties tegengaan. Risperidon heeft een zeer hoge affiniteit voor 5-HT₂A (ongeveer 10–20× groter dan voor D₂), en blokkeert daarnaast α₁-adrenerge en in mindere mate H₁- en α₂-receptoren. Klachten als sedatie, gewichtstoename, orthostatische hypotensie of verhoogde prolactinespiegels hangen mede samen met deze neveneffecten. Risperidon wordt in de lever primair via CYP2D6 omgezet naar de actieve metaboliet 9-hydroxyrisperidon (paliperidon). Personen met een verminderde CYP2D6-activiteit (poor metabolizers) kunnen daardoor hogere risperidonspiegels hebben.

Werking van MDMA

MDMA (ecstasy) is een empathogeen/entactogeen amfetamine-derivaat. Het keert de werking van monoamine-transporters om: het stimuleert de afgifte van met name serotonine (via SERT), en in mindere mate dopamine (DAT) en noradrenaline (NET). MDMA legt vesiculaire monoamine-opslagplaatsen open (via VMAT2) waardoor intra-synaptische serotonine (en catecholamines) sterk stijgt. Dat resulteert in gevoelens van euforie, empathie, verbondenheid en verminderd angstgevoel. In de natuurkunde leidt het tot tachycardie, hypertensie en hyperthermie, bruxisme, zweten en andere sympathische effecten. MDMA zelf heeft ook enige affiniteit als agonist op verschillende 5-HT-receptoren (o.a. 5-HT₁A, 5-HT₂A) en adrenerge receptoren. MDMA wordt in de lever vooral door CYP2D6 afgebroken tot inactieve metabolieten (o.a. HMMA). Belangrijk is dat MDMA sterk CYP2D6 remt (auto-inhibitie), wat leidt tot niet-lineaire farmacokinetiek: hogere doses leiden relatief tot grotere bloedspiegels.

Werking van psilocybine

Psilocybine is een klassieke psychedelische tryptamine, afkomstig uit paddo’s. Na inname wordt psilocybine snel omgezet in de actieve psilocine (door defosforylering). Psilocine werkt vooral als krachtige agonist op de 5-HT₂A-receptor (en in mindere mate op andere serotoninerge subtypen). Dit veroorzaakt de veranderingen in waarneming en bewustzijn die kenmerkend zijn voor psychedelische drugs. De effecten beginnen zo’n 20–40 minuten na inname, pieken na 60–90 minuten en houden circa 4–6 uur aan. Onder invloed ervaart men (visuele) hallucinaties, veranderde ruimtelijke/zelfwaarneming en emotionele hoogte-/dieptepunten. Psilocybine/psilocine heeft zelf geen sterke heropname-remmende werking; het verhoogt niet langdurig serotonine-niveaus zoals MDMA. Psilocybine wordt gemetaboliseerd via defosforylering, daaropvolgende glucuronidering (UGT-enzymen) en afbraak door monoamine-oxidase (MAO). Er zijn geen belangrijke CYP-interacties bekend bij psilocybine.

Risperidon beïnvloedt MDMA

Farmacodynamisch zullen risperidon en MDMA antagonistisch werken. MDMA’s euforische effecten zijn deels afhankelijk van dopamine­vrijgave en 5-HT₂A-activatie. Risperidon blokkeert deze receptoren, zodat veel effect van MDMA kan wegvallen. Dierstudies tonen duidelijk dat risperidon MDMA-effecten onderdrukt: in muizen remde risperidon de ontwikkeling van MDMA-geconditioneerde voorkeur, wat suggereert dat MDMA’s belonende (plezier­versterkende) werking afgenomen wordt. Ook voorkomt risperidon bij ratten hyperthermie na MDMA-injectie. Dit experimentele werk wijst erop dat risperidon zowel de serotoninerge als de dopaminerge overactivatie door MDMA supprimeert.

In de praktijk zou iemand op risperidon die MDMA neemt waarschijnlijk veel minder effect voelen (minder euforie, empathie, hallucinaties) en mogelijk juist een gevoel van dysforie of angst ervaren. Vergelijkend onderzoek met haloperidol (een D₂-antagonist) liet zien dat gecombineerde toediening van haloperidol en MDMA zelfs leidde tot verhoogde angst en minder welbevinden. Risperidon, met sterke 5-HT₂A-blokkade, zal dat effect wellicht nog extremer maken. Er zijn geen gerandomiseerde studies bij mensen bekend, maar deze farmacologische voorspellingen worden ondersteund door diermodellen en door het feit dat antipsychotica in de kliniek gebruikt worden om een “bad trip” met MDMA of andere psychedelica af te remmen.

Wat de veiligheid betreft: MDMA kan in grote doses hyperthermie, bloeddrukstijging of hartritmestoornissen veroorzaken. Risperidon reduceert juist die temperatuurstijging. In grote registraties is gesignaleerd dat MDMA-gebruik met risperidon niet geassocieerd is met een hogere mortaliteit – in de beschikbare FAERS-gegevens eindigde MDMA+risperidon in geen enkel geval in een fatale afloop. Bovendien is MDMA zelden het enige middel bij serotone toxidrome: risperidon zou door 5-HT₂A-antagonisme juist het risico op serotoninesyndroom moeten verlagen. (Inderdaad zijn in het FAERS-onderzoek alle gemelde SS-gevallen met MDMA samen met andere serotonerge middelen en risperidon kwam niet als primaire oorzaak van SS voor.) Wel moet men denken aan contrasterende cardiovasculaire effecten: risperidon kan juist hypotensie of bradycardie geven, terwijl MDMA stimuleert. Zo’n tegengestelde werking kan onvoorspelbaar zijn bij hoge doseringen. Samenvattend: risperidon zal waarschijnlijk MDMA-effecten grotendeels blokkeren of verminderen, en klinische meldingen wijzen niet op extra gevaarlijke interacties. Alleen een onvoorspelbare combinatie van sedatie (risperidon) en stimulatie (MDMA) kan tot onverwachte bijwerkingen leiden (bv. flauwvallen of verwarring).

Risperidon beïnvloedt psilocybine

Bij psilocybine is het effect van risperidon duidelijk en sterk verlagend. Aangezien psilocybine/psilocine primair werkt via 5-HT₂A-agonisme, heft risperidon dit op door 5-HT₂A te blokkeren. Klinisch onderzoek bevestigt dit: in een dubbelblind crossover onderzoek onder gezonde proefpersonen verminderde 0,5–1 mg risperidon de sterkte van bijna alle subjectieve effecten van psilocybine. Zo nam onder risperidon het ‘oceanic boundlessness’-gevoel (geborgenheid, verbondenheid) en de visuele veranderingen aanzienlijk af. Ook de mentale vertraging (langzamere reactietijd) door psilocybine werd verminderd. In de praktijk zou iemand die op risperidon is en toch paddo’s gebruikt waarschijnlijk geen karakteristieke trip ervaren; de ervaring wordt sterk afgevlakt of zelfs volledig geblokkeerd. Risperidon kan juist sedatie geven, waardoor de persoon mogelijk alleen suf of verward raakt.

Kortom remt risperidon de hallucinogene effecten van psilocybine vrijwel volledig. Dit is consistent met ouder onderzoek waar chloorpromazine of haloperidol (ook D₂/5-HT₂A-antagonisten) een psychedelisch effect significant verminderden. Er zijn geen nadelige veiligheidssignalen bekend bij deze combinatie: risperidon kan bij een ‘bad trip’ juist reddend zijn, terwijl risperidon zelf geen serotonerge overdosis-groot risico geeft. In plaats daarvan kunnen bij gelijktijdig gebruik vooral verdoving en onduidelijkheid optreden.

Gevaren en onvoorspelbare effecten bij combinatie

Hoewel risperidon MDMA- en psilocybine-effecten dempt, blijft combinatierisico bestaan. Potentiële gevaren zijn vooral indirect: iemand op risperidon die MDMA gaat gebruiken kan onverwacht hevige nadelige reacties krijgen (bijvoorbeeld paniek of verstoorde motoriek) omdat de normale waarneembare effecten onderdrukt zijn. Dit kan ertoe leiden dat men hogere doses MDMA neemt om iets te voelen, met alle gevaren van dien (hartstress, uitputting). Omgekeerd kan iemand op risperidon die psilocybine neemt geen trip voelen maar toch beven van angst of verwarring.

Een theoretisch risico is dat antipyschotica bij plotselinge inname van een stimulant als MDMA (of psilocybine na stoppen met risperidon) een neuroleptisch maligniteitssyndroom (NMS) kunnen precipiteren, hoewel hiervoor geen casusrapporten zijn. Serotoninesyndroom lijkt onwaarschijnlijk met deze combinatie: MDMA alleen en risperidon (5-HT₂A-antagonist) zouden juist verlichting van serotonergie geven. Wel kan gecombineerde musculatuurspanning en hyperthermie optreden als MDMA hoge doses oproept, terwijl risperidon het coördinatievermogen verstoort. In het gevaar van combineren spelen meestal de bekende risico’s van elk middel: MDMA kan uitdroging of hyponatriëmie geven, psilocybine kan extreme angsten oproepen. Risperidon voegt vooral sedatie, hartslagveranderingen (α₁-effect) en extra cognitieve vertraging toe.

Er zijn geen grote casusseries of meldingen van ernstige incidenten specifiek met MDMA+risperidon of psilocybine+risperidon. Retrospectieve analyses laten zien dat MDMA-gebruik met risperidon in geregistreerde gevallen juist niet samenhing met dodelijke afloop. En algemeen wordt in klinisch gebruik risperidon wél eens ingezet om een psychedelische crisis te behandelen. Beschreven literatuur beperkt zich tot bovengenoemde studies (onderzoek van Rem et al., Vollenweider et al., etc.).

Beschikbare literatuur over deze combinaties

De meeste gegevens komen uit experimenteel onderzoek en overzichtsstudies. Dierstudies tonen aan dat risperidon MDMA-effecten dempt (minder hyperthermie en beloning). Bij mensen is van MDMA+risperidon geen RCT uitgevoerd, maar vergelijkend onderzoek met haloperidol toont meer angstklachten. Over MDMA+risperidon in de praktijk bestaat één overzichtsstudie waarin geen oversterfte werd gevonden. Psilocybine+risperidon is in gecontroleerd onderzoek wel bekeken: Vollenweider et al. 1998 liet duidelijk zien dat 0,5–1 mg risperidon de subjectieve psychedelische effecten sterk vermindert. Systematische reviews van interactieve effecten (Sarparast et al., 2022) beschrijven deze bevindingen. Er is weinig andere klinische literatuur; twee meta-analyses van deskundigen attenderen erop dat 5-HT₂A-antagonisten de trip opheffen. Er bestaan geen gemelde casusverslagen van ernstige bijwerkingen enkel als gevolg van de combinatie met risperidon.

Farmacokinetische interacties

Er zijn aanwijzingen voor een mogelijke CYP-interactie: risperidon en MDMA worden allebei vooral via CYP2D6 gemetaboliseerd. MDMA remt CYP2D6 krachtig (auto-inhibitie), wat kan leiden tot verhoogde risperidonconcentraties als ze gelijktijdig worden ingenomen. Omgekeerd zou hevig gebruik van risperidon (met name bij mensen met beperkt CYP2D6) de afbraak van MDMA kunnen vertragen en zo de duur of toxiciteit van MDMA verhogen. Dit is analoog aan bekende interacties tussen MDMA en CYP2D6-remmers (zoals fluoxetine), waarbij MDMA-blootstelling toeneemt. Over risico’s specifiek van risperidon als 2D6-substraat bestaan geen rapportages, maar vanuit farmacogenetica weet men dat poor metabolizers risperidon hoger ophopen. Praktisch betekent dit: gelijktijdig gebruik kan leiden tot verhoogde of verlengde effecten van beide middelen. Een tweede punt is dat MDMA en risperidon invloed hebben op prolactine-, adrenalinespiegels etc., maar hierover is geen duidelijke klinische interactie bekend.

Psilocybine wordt niet via CYP2D6 afgebroken, dus voor risperidon+psilocybine is weinig farmacokinetiek-interactie te verwachten. Risperidon zal de werking van psilocybine farmacodynamisch blokkeren, maar risperidon-spiegels worden niet significant beïnvloed door psilocybine, en vice versa.

Samengevat: risperidon remt de psychotrope werking van MDMA en psilocybine door D₂/5-HT₂A-blokkade. Hierdoor worden de beoogde euforische en hallucinogene effecten afgevlakt. Voorzichtigheid is geboden met gelijktijdig gebruik: na onderdrukte subjectieve ervaringen kan men geneigd zijn hogere doses te nemen, wat risico’s oplevert (cardiale belasting, uitdroging, potentieel serotoninesyndroom als andere serotonerge middelen meespelen). In de beschikbare literatuur leidt combinatie met risperidon echter niet tot ernstige of onverwachte toxische effecten. Farmacokinetisch kan co-innemen de bloedspiegels van elk middel verhogen via shared metabolisme (CYP2D6), wat de sedatieve en cardiovasculaire bijwerkingen kan versterken.