[Opgelost] Psilocybine effect op de insula

Psilocybine is de werkzame stof uit magische paddestoelen en truffels. In je lichaam wordt het omgezet in psilocine, een molecuul dat zich bindt aan bepaalde serotonine-receptoren (vooral de 5-HT₂A-receptoren). Die komen veel voor in de insula – een belangrijk hersengebied dat betrokken is bij hoe je je lichaam voelt, hoe je emoties ervaart en hoe je ‘jezelf’ beleeft.

De insula werkt nauw samen met de anterior cingulate cortex in wat het salience-netwerk wordt genoemd. Dit netwerk helpt je te bepalen welke prikkels (gedachten, emoties, lichaamssignalen) belangrijk zijn. Door de werking van psilocine verandert tijdelijk de balans in dit netwerk, wat je kunt merken als een ander gevoel van tijd, zelf en zintuiglijke waarneming.

Uit dieronderzoek blijkt dat de insula tijdens een trip actiever wordt. Bepaalde genen (zoals c-Fos en Egr-1) die worden aangezet als hersencellen actief zijn, gaan omhoog in gebieden zoals de insulaire cortex, maar ook in de tast-, gehoor- en viscerale hersengebieden. Dit verklaart waarom aanrakingen, geluiden en gevoelens tijdens een trip vaak intenser of emotioneler aanvoelen.

Tegelijkertijd lijkt het voorste deel van de insula (dat ook betrokken is bij angst) juist minder actief te worden. Tijdens onderzoek op muizen leidde dit tot minder stressreacties, wat goed past bij het gevoel van rust en acceptatie dat veel mensen ervaren tijdens een psilocybine sessie.

Op moleculair niveau gebeurt er nog meer. Psilocybine beïnvloedt genen die zorgen voor communicatie tussen hersencellen, zoals Grin2a, Grin2b (glutamaat) en Htr2a (serotonine). Daarnaast worden genen geactiveerd die te maken hebben met hersengroei en herstel, zoals BDNF en mTOR. Hoewel er geen bewijs is dat er nieuwe hersencellen ontstaan in de insula, is het waarschijnlijk dat verbindingen tussen bestaande cellen sterker worden en zich opnieuw organiseren.

Bij mensen zijn vergelijkbare effecten gevonden. Zo zag men in een fMRI-studie dat mensen met BDD (stoornis van de lichaamsbeleving of morfodysforie) verbeterden na psilocybine, en dat dit samenhing met sterkere verbindingen tussen de prefrontale cortex en de anterieure insula. In een andere studie bleek dat de insula een week na inname sterker reageerde op emotionele prikkels, maar dat dit na vier weken weer normaliseerde. Dat past bij het idee dat psilocybine een periode van verhoogde gevoeligheid en zelfinzicht veroorzaakt, gevolgd door rust en integratie.

Samengevat: psilocybine beïnvloedt de insula op meerdere lagen: het activeert receptoren, verhoogt tijdelijk de hersenactiviteit, en zet processen in gang die hersennetwerken kunnen herstructureren. Dit kan leiden tot een diepere verbinding met je lichaam en emoties, en uiteindelijk tot meer innerlijke balans.

Wil je zelf ervaren wat dit met jou kan doen? Dan kun je starten met een vrijblijvende intake voor psychedelische therapie en ontdekken of een truffel sessie bij jou past.

Psilocybine wordt na orale inname snel gede­fosforyleerd tot psilocine. Psilocine is een gedeeltelijke agonist van 5‑HT₂A‑receptoren (5‑hydroxytryptamine 2A) met affiniteit voor andere serotonine‑ en dopamine‑receptoren. De insula vormt samen met de dorsale anterior cingulate cortex de kern van het salience‑netwerk en is belangrijk voor interoceptie, emotie en zelfbewustzijn. De insula heeft een hoge dichtheid aan 5‑HT₂A‑receptoren en glutamaat‑receptoren en ontvangt serotonerge en dopaminerge projecties; dit maakt het gebied bijzonder gevoelig voor psychedelica.

Neurochemie en receptormechanismen

1. 5‑HT₂A‑receptoren: Psilocine bindt aan 5‑HT₂A‑receptoren op excitatoire corticale neuronen. Een PET‑studie met [¹¹C]MDL‑100,907 liet zien dat na 10 mg psilocybine de gemiddelde 5‑HT₂A‑receptorbezetting in de cortex ongeveer 40 % bedraagt (individueel variërend van ~20–75 %) en dat regio’s met de hoogste bezetting het subgenual anterior cingulate (onderdeel van de DMN) en intraparietale sulcus waren. De insula was niet specifiek uitgelicht, maar de studie toont aan dat psilocybine brede corticale 5‑HT₂A‑bezetting bereikt.

2. Serotonerge modulatie van het salience‑netwerk: Het salience‑netwerk (anterior insula & dorsale ACC) detecteert relevante stimuli en schakelt tussen het default‑mode‑netwerk (DMN) en het centrale executieve netwerk. Activatie van 5‑HT₂A‑receptoren door psilocine kan de balans binnen dit netwerk verschuiven en daarmee interoceptieve en emotionele verwerking veranderen.

3. Interactie met glutamaterge en dopaminerge systemen: Whole‑brain c‑Fos‑mapping koppelde psilocybine‑geïnduceerde c‑Fos‑expressie aan de expressie van NMDA‑receptor‑subeenheden Grin2a en Grin2b en aan het 5‑HT₂A‑gen Htr2a. Deze correlatie suggereert dat serotonerge agonisme glutamaterge activiteit versterkt. Daarnaast tonen algemene reviews dat dopaminerge modulatie van GABA‑interneuronen in het mPFC‑ACC‑insula‑complex de gamma‑oscillaties reguleert die belangrijk zijn voor zelfbewustzijn; psilocybine kan dit systeem beïnvloeden via indirecte dopaminerge activering.

4. Andere neurotransmitters: Microdialyse‑studies tonen stijgingen in extracellulaire dopamine in de nucleus accumbens en serotonine in de mPFC na psilocybine. Er is echter geen specifieke microdialyse‑studie in de insula. Functionele studies suggereren dat psilocybine de insula via serotonerge en glutamaterge routes beïnvloedt, wat leidt tot veranderde excitatie/inhibitie‑balans en altered state of consciousness.

Genexpressie en moleculaire veranderingen

Immediate early genes (IEGs)

1. c‑Fos‑expressie: In een muizenstudie waarbij psilocybine werd vergeleken met ketamine leidde psilocybine tot een hogere c‑Fos‑expressie in de dorsale agranulaire insulaire cortex (AId) vergeleken met ketamine. Deze IEG‑respons werd geassocieerd met sterke expressie van Grin2a, Grin2b en Htr2a. Een recent vervolgonderzoek waarbij psilocybine in een open veld of verrijkte omgeving werd toegediend (TRAP2‑muislijn) rapporteerde dat psilocybine in acht corticale clusters—including somatosensorische, motorische, viscerale, auditieve, gustatoire en insulaire cortex—c‑Fos‑dichtheid verhoogde. Dit duidt op sterke activering van neocorticale netwerken, waaronder de insula, terwijl subcorticale structuren werden onderdrukt.

2. c‑Fos‑verlaging: Contrasterend hiermee liet een UNC‑scriptie over psilocine zien dat een enkele intraperitoneale injectie (2 mg/kg) de c‑Fos‑expressie verminderde in de globale insulaire cortex (p = 0,039), vooral in de anterieure insula. Subregionale analyses toonden een significante daling van c‑Fos in de agranulaire anterieure insula (AIC). Deze paradox (hogere vs. lagere c‑Fos) weerspiegelt verschillen in dosering, toedieningsroute en tijdstip van meting.

3. Egr‑1 en andere IEG’s: Een rattenstudie rapporteerde dat 1 mg/kg psilocybine de BOLD‑activiteit en Egr‑1 (een IEG geassocieerd met synaptische plasticiteit) verhoogde in somatosensorische, auditieve, visuele en insulaire cortex, wat duidt op wijdverspreide corticale activering tijdens de acute psychedelische toestand. In dezelfde studie normaliseerde de BOLD‑activiteit na 24 uur, terwijl metabolieten van glutamaat en N‑acetylaspartaat in de ACC afnamen/ Dit is een vroeg bewijs dat acute hyperactivatie overgaat in latere hypoactiviteit.

Neuroplasticiteit en langdurige genexpressie

1. Neuroplastische markers: Preklinische studies tonen dat psilocybine binnen 24 uur de expressie van plasticiteit‑gerelateerde genen verhoogt, waaronder BDNF, mTOR, GAP‑43, TrkB en synaptophysin in hippocampus, amygdala en prefrontale cortex. Hoewel de insula niet direct is onderzocht, werd in een review vermeld dat psilocybine plasticiteit‑gerelateerde transcriptie sterk upreguleert in de meeste corticale regio’s, waaronder de insula, wat wijst op vergelijkbare structurele veranderingen.

2. Structurele veranderingen: Psilocybine induceert dendritogenese en synaptogenese in hippocampus en frontale cortex. Dendritische spines worden langer en talrijker, en nieuwe synapsen blijven minstens een week behouden. Er zijn geen directe gegevens voor de insula, maar aangezien deze regio rijk is aan 5‑HT₂A‑receptoren en betrokken is bij de salience‑netwerkverbindingen, is het aannemelijk dat vergelijkbare plasticiteit optreedt. De insula ontvangt bovendien sterke projecties van de anterior cingulate cortex, welke door psilocybine plastisch wordt beïnvloed.

Neurogenese

1. Hippocampus en neocortex: Psilocybine bevordert hippocampale neurogenese en verhoogt markers zoals doublecortin en BrdU, met gedragseffecten zoals verbeterd leren en stressresistentie. In het prefrontale cortex wordt verhoogde expressie van neurogenese‑marker Doublecortin en synaptogenese‑proteïnen gerapporteerd. Er is geen direct bewijs voor verhoogde neurogenese in de insula. De insula is echter een allocorticale regio met doorgaans beperkte postnatale neurogenese; daarom bestaat de bijdrage van psilocybine waarschijnlijk uit synaptische herstructurering in plaats van nieuwe neuronen.

Acute veranderingen in insulaire activiteit

Diermodellen

1. Glo­ba­le activering: In muizen en ratten veroorzaakt psilocybine binnen 1–2 uur een hyper‑corticale toestand, gekarakteriseerd door verhoogde BOLD‑activiteit en IEG‑expressie in sensorische en insulaire cortex. Een c‑Fos‑mapping‑studie vond verhoogde c‑Fos‑activiteit in dorsale agranulaire insula (AId), terwijl subcorticale kernen zoals de raphe juist minder c‑Fos vertoonden. In een context‑afhankelijke muizenstudie werden motorische, viscerale, auditieve, gustatoire en insulaire gebieden geactiveerd.

2. Verminderde activiteit in anterieure insula: De UNC‑scriptie toonde juist een afname van c‑Fos in de agranulaire anterieure insula (AIC) na psilocine injectie. Fiber‑photometrie liet zien dat de AIC normaalgesproken sterk reageert op aversieve luchtpufs; psilocine verlaagde deze c‑Fos‑respons en verminderde fecale boli tijdens stress—een teken van anxiolytische (angstremmende) werking. Hiermee suggereert de studie dat psilocine sommige insula‑subgebieden onderdrukt, wat de anxiolyse en subjectieve rust tijdens een trip zou kunnen verklaren.

Menselijke beeldvorming

1. Functionele connectiviteit: Een open‑label fMRI‑studie bij patiënten met body dysmorphic disorder (BDD) die 25 mg psilocybine kregen, toonde dat toegenomen functional‑connectivity tussen laterale prefrontale cortex en de anterieure insula één week na toediening de reductie van klinische symptomen voorspelde. Deze koppeling tussen het executieve netwerk en salience‑netwerk werd geïnterpreteerd als een neurobiologisch mechanisme voor verbeterd cognitief inzicht en verminderde zelfkritiek. Terugdringen van connectiviteit tussen default‑mode‑netwerk en salience‑netwerk werd eveneens gezien, maar deze trend was op 12 weken niet meer significant.

2. BOLD‑respons tijdens emotionele taken: Een longitudinale studie waarbij gezonde vrijwilligers een hoge dosis psilocybine kregen, liet zien dat één week na toediening de BOLD‑respons tijdens een emotioneel conflict (Stroop‑taak) toenam in een netwerk dat de linker anterieure insula omvatte. Een maand later waren de reacties in deze insula‑cluster weer afgenomen. De bevinding ondersteunt een acuut verhoogde (en later normaliserende) respons op emotionele stimuli, mogelijk gerelateerd aan verhoogde interoceptieve gewaarwording tijdens de trip.

3. Claustrum‑vs‑insula‑connectiviteit: Een fMRI‑studie waarin psilocybine de functie van de claustrum onderzocht, vond dat psilocybine de connectiviteit tussen het frontoparietale controle‑netwerk en de claustrum sterker verminderde dan tussen dat netwerk en de insula. Er waren geen significante veranderingen in amplitude of variabiliteit van fMRI‑signalen in de insula zelf, wat suggereert dat de insula minder gevoelig is voor acute desynchronisatie dan de claustrum.

Langdurige veranderingen en plasticiteit

1. Functionele connectiviteit maanden later: In de BDD‑studie bleven veranderingen in lPFC‑insula connectiviteit na 12 weken trendmatig, maar niet significant. Dit suggereert dat connectiviteitsaanpassingen in de insula voornamelijk subacuut optreden en daarna normaliseren.

2. BOLD‑respons 1 maand na psilocybine: De emotionele Stroop‑studie meldde dat BOLD‑responsen in de anterieure insula één maand na toediening lager waren dan op 1 week. Dit kan wijzen op een langdurige homeostatische remming of herstel.

3. Gen‑expressie en synaptische plasticiteit: Preklinische gegevens tonen dat psilocybine langdurig (≥ 10 dagen) de expressie van synaptische eiwitten zoals GAP‑43 en synaptophysin verhoogt in hippocampus, amygdala en frontale cortex. Terwijl er geen specifieke insula‑gegevens beschikbaar zijn, geldt dat de insula via haar frontale en limbische verbindingen waarschijnlijk profiteert van deze plasticiteit. De UNC‑scriptie rapporteerde dat de anterieure insula hoge 5‑HT₂A‑densiteit heeft en sterke input uit de ACC; hierdoor kan de insula structurele veranderingen ondergaan via transsynaptische plasticiteit.

Samenvattende bespreking

1. Neurochemie – Psilocybine wordt omgezet tot psilocine, dat voornamelijk 5‑HT₂A‑receptoren activeert maar ook direct of indirect op 5‑HT₁A, 5‑HT₂C, dopaminerge D2‑receptoren en TAAR1 inwerkt. De insula heeft een hoge dichtheid aan 5‑HT₂A‑receptoren en ontvangt serotonerge en dopaminerge input, waardoor psilocybine een sterke modulatie van excitatie/inhibitie in dit gebied veroorzaakt. PET‑onderzoek toont substantiële 5‑HT₂A‑receptorbezetting in de cortex na psilocybine.

2. Genexpressie – Psilocybine/psilocine kan zowel c‑Fos‑verhoging (in dorsale agranulaire insula en neocortex) als c‑Fos‑verlaging (in agranulaire anterieure insula) veroorzaken, afhankelijk van dosis, timing en context. Transcriptanalyses laten een relatie zien met glutamaatreceptor‑genen (Grin2a/b) en het 5‑HT₂A‑gen (Htr2a), wat wijst op samenspel van serotonerge en glutamaterge signalering. Verder wordt psilocybine geassocieerd met upregulatie van plasticiteitsgenen (BDNF, mTOR, TrkB, GAP‑43, synaptophysin), waardoor langetermijnstructuurveranderingen mogelijk zijn.

3. Neurogenese en structuur – Psilocybine bevordert dendritogenese, synaptogenese en hippocampale neurogenese, maar er is geen direct bewijs voor neurogenese in de insula. Wellicht draagt synaptische reorganisatie in ACC‑insula‑circuits bij aan langdurige therapeutische effecten.

4. Acute activiteit – In diermodellen leidt psilocybine tot hyper‑activering van sensorische en insulaire cortexen (verhoogde BOLD, c‑Fos, Egr‑1), terwijl sommige insula‑subgebieden (anterieure agranulaire insula) juist verminderde c‑Fos‑expressie tonen met anxiolytische gedragsuitkomsten. Bij mensen voorspelt verhoogde lPFC‑anterieure insula connectiviteit subacute symptoomverbetering na psilocybine, en BOLD‑signalering in de insula piekt een week na toediening maar keert na een maand terug naar beneden.

5. Langdurige effecten – Functionele en plasticiteitsveranderingen in de insula lijken grotendeels subacuut: connectiviteit en BOLD‑reactiviteit normaliseren binnen weken tot maanden, terwijl onderliggende synaptische herstructurering langer kan voortduren. Preklinische studies tonen dat psilocybine de expressie van neuroplasticiteit‑genen blijvend verhoogt; door sterke interactie met ACC‑circuits kan dit indirect de insula beïnvloeden.

Conclusie

De insulaire cortex speelt een centrale rol in de verwerking van interoceptie, emotie en zelfbewustzijn en is rijk aan 5‑HT₂A‑receptoren. Psilocybine/psilocine beïnvloedt de insula via serotonerge en glutamaterge systemen, wat leidt tot complexe veranderingen in activiteit en genexpressie. Acute toediening verhoogt doorgaans de IEG‑expressie en BOLD‑activiteit in de (dorsale) insula, maar kan in sommige subgebieden (anterieure insula) activiteit onderdrukken en angstremming teweegbrengen. De mate van functionele connectiviteit tussen de insula en frontale netwerken voorspelt subacute therapeutische effecten bij patiënten. Langdurige effecten omvatten synaptische herstructurering en verhoogde expressie van plasticiteits‑genen, maar functionele veranderingen lijken binnen een maand af te nemen. Hoewel er weinig bewijs is voor insula‑specifieke neurogenese, wijst de combinatie van acute activering en langdurige plasticiteit op een belangrijke rol van de insula in de subjectieve en therapeutische effecten van psilocybine.