[Opgelost] Structurele gelijkenis serotonine en psilocybine

Psilocybine lijkt op zicht al erg op serotonine, maar wordt vrij snel lichaam omgezet naar de werkzame stof psilocine en dan lijkt het nog meer op serotonine.

Doordat de fosfaatgroep wordt afgesplitst en er een hydroxy-groep overblijft, lijkt het meer op serotonine. Je kunt de overeenkomsten in de structuur goed zien in de onderstaande afbeelding. Bij serotonine zit de hydroxylgroep (OH) op de 5e plek van de tryptamine en bij psilocine is dit op de 4e positie.

De chemische naam van serotonine is 3-(2-amino-ethyl)-1H-indool-5-ol of vereenvoudigd 5-hydroxytryptamine.

De chemische naam van psilocine is 3-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indool-4-ol of vereenvoudigd 4-hydroxy-dimethyl-tryptamine

Aan de chemische structuren en naamgeving kan je al afleiden dat deze stoffen op elkaar lijk. Naast het bovenstaande verschil van de locatie van de OH-groep heet psilocine nog twee methyl-groepen aan het eind van de staart aan de stikstof (NH2) zitten.

Structureel lijken psilocine en serotonine op elkaar, maar omdat de vorm een beetje anders zullen beiden stoffen op redelijk veel van dezelfde receptoren passen. Wegens de verschillen kan de activiteit op receptoren toch afwijken en net een beetje anders zijn. Zo is psilocine slechts gedeeltelijk een agonist voor de 5HT1A receptor terwijl het wel goed kan binden met 5HT2A.

Ik wil nog een paar interessante biochemische details toevoegen aan Marcel's goede uitleg. De structurele gelijkenis is inderdaad fascinerend.

Eerst nog iets over die methyl-groepen die Marcel noemt. Deze twee methyl-groepen op de stikstof zijn eigenlijk heel belangrijk voor de farmacologie. Ze maken psilocine veel lipofieler - dus vetter - waardoor het makkelijker de bloed-hersenbarrière kan passeren dan serotonine zelf. Dit is eigenlijk de reden voor waarom psilocybine inwendig psychoactief kan werken en serotonine niet. Serotonine zou theoretisch dezelfde receptoren kunnen activeren, maar het kan niet de bloed-hersenbarrière passeren vanwege gebrek aan die lipide bescherming.

Ook interessant: de positie van de hydroxylgroep op positie 4 versus positie 5 beïnvloedt op subtiele manier hoe het molecuul in de receptortasche past. Dit verschil in 3D conformatie is waarschijnlijk waarom psilocine een volledige agonist is voor 5HT2A receptoren terwijl serotonine daar slechts een partiële agonist is. Dit verschil in agonisme/antagonisme profiel is eigenlijk waarom de psychoactieve effecten zo sterk zijn.

Ook: al deze stoffen behoren tot de tryptamine-klasse. Dit betekent dat ze alle dezelfde basisbouwsteen hebben - een indoolvormig kernmolecuul met een ethylaminestaart. Dit is ook de reden waarom veel verschillende psychedelica - LSD, DMT, psilocybine, mescaline - allemaal redelijk vergelijkbare receptorprofielen hebben, ondanks dat ze van zeer verschillende bronnen komen.

En tenslotte: dit is een mooi voorbeeld van waarom farmacologie niet alleen gaat over wat er in je lichaam komt, maar ook over de subtiele structurele verschillen die ervoor kunnen zorgen dat een molecuul wel of niet psychoactief is, al of niet lipofiel, al of niet door bepaalde barrières kan gaan. Dit is waarom chemische analogisering van psychedelica zo interessant zijn en er nu wetenschappers op zoek zijn naar nieuwe varianten.

Psilocybine heeft inderdaad een vergelijkbare basisstructuur met serotonine - beide zijn indolen met methyl-groepen. Dit zorgt ervoor dat psilocybine de serotonine-receptoren kan activeren. Het structurele verschil zit in de exacte positionering van atomen, wat bepaalt hoe goed het bindt aan receptoren.