β-arrestine en psychedelica zoals LSD en psilocybine

Wanneer we kijken naar psilocybine (psilocine) en LSD is het niet alleen interessant dát ze bepaalde receptoren activeren, maar vooral hóe ze dat doen en welke interne signaalroutes daardoor worden geopend of juist vermeden. Een receptor is geen aan/uit-knop; het is eerder een schakelpunt dat een hele stroom aan biologische processen op gang zet. Het unieke van psychedelica is dat ze deze schakelaars op een bepaalde manier indrukken die diep therapeutisch werkt, terwijl andere routes, die minder gunstige effecten zouden geven, grotendeels worden ontweken. Door deze signaalroutes een voor een te bekijken wordt veel duidelijker waarom psychedelica als psilocybine en LSD zo'n krachtige maar toch zachte impact hebben op ons brein en ons psychologisch functioneren.

De Gq/11-route: de poort naar emotionele toegang, plasticiteit en bewustwording

De belangrijkste route die zowel psilocybinemetaboliet psilocine als LSD activeren is de Gq/11-route. Deze route verhoogt calcium in de cel, activeert enzymen zoals PKC en zet genexpressie in beweging die nodig is voor plasticiteit. Je kunt deze route zien als de basis waarop het therapeutische proces rust: het brein wordt flexibeler, nieuwe verbindingen worden gestimuleerd en emotionele patronen die normaliter vastzitten komen ineens in beweging. Op het niveau van de ervaring wordt hierdoor het innerlijke landschap toegankelijker, ontstaan inzichten die normaal achter mentale verdedigingsmechanismen verborgen blijven en voelen mensen een ongekend vermogen om te reflecteren zonder zichzelf te veroordelen. De Gq/11-route is ook betrokken bij de toegenomen gevoeligheid voor muziek, symboliek en betekenis tijdens een sessie, omdat hersencircuits die normaal star functioneren tijdelijk meer ruimte krijgen om informatie op nieuwe manieren te combineren.

De Gi/o-route: de rem die psychedelica voorzichtig aanraken maar vooral vermijden

Waar psilocine en LSD de Gq/11-route openen, blijven ze opmerkelijk voorzichtig met de Gi/o-route, een signaalmechanisme dat onder andere betrokken is bij stressregulatie, afremmen van celactiviteit en het moduleren van hormonale systemen. Serotonine zelf activeert deze route veel sterker, net als sommige antidepressiva en 5-HT2C-agonisten zoals lorcaserin. Psychedelica doen dit maar minimaal, wat gunstig is, omdat een sterke Gi/o-activatie tijdens een therapeutische sessie eerder spanning, lichamelijke onrust of een gevoel van interne blokkade kan geven. Door deze route maar licht te activeren houden psilocybine en LSD het bewustzijn helder en open, waardoor emotionele processen niet gecomprimeerd worden maar juist de ruimte krijgen om doorgewerkt te worden. Op cellulair niveau voorkomt deze selectiviteit dat de neuronale remsystemen te snel ingrijpen, waardoor plasticiteit langer en effectiever tot stand kan komen.

De G12/13-route: een pad dat psychedelica grotendeels afsluiten en dat is maar goed ook

De G12/13-signaalroute heeft weinig te maken met de psychedelische ervaring, maar veel met groeiprocessen van cellen, structurele veranderingen in cytoskelet en soms zelfs met ongewenste proliferatie. Dit is de route die mogelijk heeft bijgedragen aan twijfels rondom het vroegere anti-obesitasmiddel lorcaserin. Wat dit onderzoek zo interessant maakt, is dat psilocine en LSD deze route bijna volledig vermijden. Ze sturen de receptor dus bewust niet richting groeiprikkels, maar vooral naar plasticiteit, bewustwording en emotionele verwerking. In de praktijk betekent dit dat deze psychedelica aan de veilige kant van het 5-HT2C-spectrum blijven en niet de celroutes activeren die met langetermijneffecten of ongewenste groeiprocessen worden geassocieerd.

De Gz-route: subtiel, stabiel en verschillend tussen tryptamines en phenethylamines

De Gz-route is een wat bijzondere tak van de Gi/o-familie en wordt door verschillende psychedelica in uiteenlopende mate geactiveerd. Tryptamines zoals psilocine doen dit vrij bescheiden, terwijl sommige fenethylamines zoals 2C-B dit juist wat sterker kunnen. De Gz-route is betrokken bij langzame signaalprocessen, lichte modulatie van dopamine-afgifte en subtiele veranderingen in stemming en motivatie. In de beleving draagt deze route vooral bij aan de “vloeiende” kwaliteit van de ervaring; een gevoel dat gedachten minder stroperig worden en emoties makkelijker kunnen verschuiven. Het is geen dominante route, maar de zachte ondersteuning hiervan maakt de ervaring soms warmer of persoonlijker, afhankelijk van de stof.

De β-arrestine-route: desensitisatie, tolerantie en waarom psychedelica dit bijna niet doen

β-arrestine is het molecuul dat een receptor naar binnen trekt wanneer deze te actief wordt, waardoor tolerantie en verminderde gevoeligheid ontstaan. Middelen die deze route sterk activeren, zoals sommige opioïden of zware serotonine-agonisten, kunnen daarom snel een vlak of uitgeput gevoel geven. Psychedelica activeren β-arrestine nauwelijks. Hierdoor blijft de receptor tijdens een sessie actief, blijft de plasticiteitsbevorderende werking intact en ontstaat er niet de snelle afvlakking die je soms bij andere middelen ziet. In de beleving betekent dit dat de ervaring organisch en gelijkmatig blijft zonder het gevoel dat het effect 'wegvalt' of dat de magie er plotseling uit trekt. Biologisch gezien helpt deze beperkte β-arrestine-activatie om het therapeutische venster breed te houden en mogelijk ook om minder tolerantie op te bouwen tussen sessies.

Hoe dit alles samenkomt in de therapeutische ervaring

Wanneer al deze signaalroutes samen worden bekeken ontstaat er een duidelijk beeld van waarom psilocybine en LSD zulke uitzonderlijke therapeutische kandidaten zijn. Ze openen de routes die het brein flexibel maken, creëren een open en toegankelijk bewustzijn en vermijden tegelijkertijd de routes die stress, tolerantie of ongewenste celactiviteit kunnen veroorzaken. Hierdoor ontstaat een staat van diepe emotionele helderheid waarin iemand met begeleiding oude patronen kan loslaten en nieuwe verbindingen kan vormen, zowel psychologisch als neurobiologisch. De ervaring voelt hierdoor vaak intens maar veilig, diep maar helder, en uitdagend maar ondersteunend; precies de combinatie die nodig is voor echte heling.